腸内に存在する乳酸菌は肝臓のNrf2を活性化し、肝臓を酸化的損傷から保護します

投稿者 TS.BS Nguyen Khanh Hoa – Vinmec Institute of Stem Cell and Gene Technology 研究プロジェクト マネージャー

Saeedi らは、腸内微生物叢が離れた場所で作用して、肝臓で抗酸化反応を引き起こすことを示しています。 これらの応答は、外因性乳酸桿菌の投与および酸化的肝障害に対する保護によって増幅される可能性があります。 最後に、彼らはこれらの効果の一部を媒介する小分子を生成する乳酸菌を特定しました.

1.まとめ

多くの研究は、 腸内に常在する細菌 (ホスト – ‘腸内微生物叢 – 健康); ただし、それらが生理学的システムに影響を与えるメカニズムはまだ不明です。 この研究では、無菌条件下で飼育されたラットの肝臓代謝研究により、Nrf2抗酸化物質のアップレギュレーションと生体異物応答が明らかになりました。 腸内細菌叢. ショウジョウバエベースのスクリーニングテストを使用して、属のメンバーを特定しました 乳酸菌 Nrf2 を刺激することができます。 それはそう、 ラクトバチルス・ラムノサス GG (LGG) は、ショウジョウバエおよびラットの肝臓モデルで Nrf2 を活性化することができます。 これにより、システムが十分に活性化され、高用量アセトアミノフェンと急性エタノール中毒による 2 つのモデルの酸化性肝障害から保護されます。 タンデム質量分析による LGG 処理マウスの循環特性により、LGG によって生成される Nrf2 の小分子活性化因子である 5-メトキシインドール酢酸が同定されます。 要約すると、これらのデータは、腸内細菌が酸化的損傷に対する肝臓の感受性を調節するメカニズムを示しています。

2. 文脈と意味

最近の研究は、 腸内細菌叢 腸外組織の機能に影響を与える可能性があります。 細菌がこれらの効果をどのように生み出すか、またそれらを病気の治療に使用できるかどうかは不明です. エモリー大学の研究者は、マイクロバイオームが転写因子 Nrf2 の活性化を通じて肝臓の抗酸化能力を高めるように機能することを実証しました。 これは、Lactobacillus rhamnosus GG の経口投与によって強化できます。この場合、細菌は、腸から肝臓に移動して Nrf2 を活性化する小分子 (5-メトキシインドール酢酸) を生成します。 この分子は、急性アセトアミノフェン毒性およびエタノール毒性から肝臓を保護するのに十分です。 これらの発見は、腸内微生物叢が腸管外器官の健康に影響を与える独立したメカニズムを示しています。

3.はじめに

人間の腸内に生息する微生物には、数え切れないほどの菌類やウイルスとともに、100 兆を超える細菌が含まれています。 最近まで、ホスト上でのこの多様でダイナミックなコミュニティの機能についてはほとんど知られていませんでした。 の出現で 核酸ベースの分類プロファイル 病原体を含まないモデル系の開発により、生理学と恒常性に対する腸内微生物叢の影響を理解する上で大きな進歩がありました。 宿主微生物叢の相互作用の最初の調査は、これらの細菌が直接接触している腸と組織の生理学と病理学に焦点を当てていました。 多くの研究で次のことが証明されています。 腸疾患 炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、セリアック病、結腸がんなどのさまざまな病因は、腸内微生物叢の影響を大きく受けています。 しかし最近、研究者たちは、腸内細菌の影響が腸組織に限定されず、肝臓、腺、肝臓、膵臓、心臓、さらには脳などの他の臓器に影響を与えることをはるかに超えて広がる可能性があることを認識し始めています.

これらの臓器系の中で、肝臓は情報を受け取る上で重要かつユニークな役割を果たしています。 腸内細菌叢. 腸の可消化物質 – 生体異物は、受動的または能動的に腸上皮に吸収され、門脈循環に輸送されます。 循環器系のこの構成要素は、腸の大部分から血液を収集し、哺乳類の主要な代謝および解毒器官である肝臓に戻します。 したがって、肝臓は、さまざまな外因性生体異物と恒常性システムとの間の界面で重要な保護機能を持っています。

肝臓の機能は、摂取中に腸から来る異物への曝露に応答して発生した外因性毒素を解毒することであることが長い間知られていました. いくつかの翻訳調節剤、プレグナン X 受容体 (PXR)、構成的活性型/アンドロスタン受容体 (CAR)、およびアリール炭化水素受容体 (AHR) は、 生体異物分子 細胞応答を調節します。 さらに、最近の研究では、これらのシグナル伝達経路は食事の変化に敏感であるだけでなく、腸内微生物叢由来のペプチドや小分子によっても変化する可能性があることが示されています。

これは、微生物ゲノムにコードされた多様な生化学的活動が、摂取された栄養素や薬剤の生体内変化と消化において重要な役割を果たすためです。 胆汁酸生合成、尿素サイクル、コリン代謝に関与するものを含む多くのシグナル伝達経路は、腸内微生物群集の変化に敏感であることが示されています。 マイクロバイオーム 以下を含むいくつかの肝疾患に対する感受性を変更するように思われる 非アルコール性脂肪肝 (NAFLD)、アルコール性肝疾患 (ALD)、および 肝細胞癌 （HCC）、とりわけ。 したがって、マイクロバイオーム – 腸 – 肝臓の関係は、多くの生理学的および病理学的状態における重要な要因として浮上しています。 この研究では、マイクロバイオームによって変更される肝臓のシグナル伝達経路を特定するために全体論的アプローチを採用しました。 無菌または従来の（マイクロバイオームが豊富な）マウスの肝臓組織の代謝分析を行いました。 従来の動物では、抗酸化物質と生体異物関連の代謝産物の大幅な増加が観察されました。 したがって、マイクロバイオーム – 腸 – 肝臓の関係は、多くの生理学的および病理学的状態における重要な要因として浮上しています。

観察された肝臓のNrf2活性化の原因となる微生物集団を特定するために、改変株を使用しました Nrf2 遺伝子 キイロショウジョウバエ. 私たちの結果は、ラクトバチルス属のメンバーが全身の Nrf2 活性化が可能であることを示唆しています。 さらに、Lactobacillus、Lactobacillus rhamnosus GG（LGG）の経口投与は、正常なラット肝臓でNrf2を誘導し、この活性化は、急性酸化性肝障害の2つの異なるモデルから保護するのに十分でした. 最後に、LGG 処理マウス循環門脈に存在する小分子の超高解像度 LC MS/MS 分析実験を行い、5-メトキシインドール酢酸 (5-MIAA) は、肺で Nrf2 を活性化できる新規 LGG 由来の小分子であることを特定しました。肝臓。 私たちの重要なデータは、腸肝軸を理解する上でのギャップを埋め、健康とバランスにおける腸内微生物叢の役割についての洞察を提供します。

4. 研究成果のまとめ

この研究では、

通常の条件下で飼育された無菌マウスは、外来細菌および肝臓の抗酸化物質に対する自己誘発反応を示します。

無菌条件下で飼育されたマウスと、3週間後に細菌に曝露された無菌マウス（自然曝露）を比較すると、細菌に曝露されたマウス（自由）では、無菌条件下で飼育されたマウスと比較して、肝臓の代謝に違いがあることがわかりました。 より具体的には、肝臓のアミノ酸代謝、胆汁酸生合成、および尿素サイクル経路がマイクロバイオームによって変更されました。 これらの分析により、シトクロム P450 代謝産物やグルタチオン合成の変化など、薬物代謝や抗酸化反応に関与するネットワークの反応性も明らかになりました。

乳酸菌sp. 脂肪組織におけるNrf2シグナル伝達系の活性化 キイロショウジョウバエ

検査した菌の中には、 乳酸菌 脂肪中のNrf2の最強のインデューサーです。 Lactobacillus plantarumの移植を行いました 共生ショウジョウバエ およびヒトラクトバチルス・ラムノサスＧＧ（ＬＧＧ）。 これらのデータは、L.プランタラムまたはLGGの経口投与がハエとマウスの両方の腸上皮でNrf2を活性化できることを示す研究グループからの以前の報告と一致しています。 さらに、これらのショウジョウバエのデータは、細菌の特定のサブセットが、直接的な細胞間接触を受けない組織の腸の範囲を超えて Nrf2 に影響を与える可能性があることを示しています。

の効果の発見の証拠 ラクトバチルス・ラムノサス GG

の役割をより深く掘り下げ続けます。 ラクトバチルス・ラムノサス GG、我々はマウスの肝臓でNrf2シグナル伝達を活性化する効果をさらに検出しましたが、セレウス菌（BC）にはそのような効果はまったくありませんでした。 そのおかげで、 ラクトバチルス・ラムノサス 肝臓がNrf2依存性酸化剤によって引き起こされる損傷に抵抗するのを助けました. さらに、Lactobacillus rhamnosus は、従来のラットにおける肝毒性アセトアミノフェンの毒性効果を弱めました。 Nrf2シグナル伝達経路を介したアセトアミノフェンの肝毒性効果に対するラクトバクルスのメカニズム。 LC/MS、GC/MS 技術を注意深く分析した結果、 ラクトバチルス・ラムノサス GG-蠕虫は、肝臓のNrf2を活性化する物質である5メトキシインドール酢酸を生成します.

この研究の発見は、マイクロバイオーム – 腸 – 肝臓軸の機能的結果の理解を深めるものです。 さらに、 乳酸菌 肝臓のNrf2シグナル伝達経路の潜在的なプロモーターです。 同時に、肝臓保護効果に関する生物医学文献も追加しました。 ラクトバチルス・ラムノサス. これらのデータはまた、特定の生物学的活性をコードすることに加えて、微生物叢が宿主の代謝経路を誘導する可能性があり、外来生物、雑種、および薬剤を摂取する可能性があることを示しています。