細胞の老化

生物の寿命に関する初期の理論の 1 つは、 年 上のエントロピーの自然な結果です 細胞、動物の組織および器官 – その部分のランダムな劣化による不活動へのゆっくりとした不可逆的な変化。 現在、老化が少なくとも部分的に遺伝子操作されているという証拠があります。 酵母から哺乳類まで、あらゆる最も複雑な種の生物の寿命を延ばすことができる多くの変異が発見されています。 Caenorhabditis elegans などの後生動物モデル生物の研究は、老化の細胞生物学における遺伝学の役割を理解するのに役立ちます。 モデル生物のスペクトル全体にわたる長寿変異は、細胞プロセスの遺伝的制御によって老化率が調節されていることを示しています。 細胞プロセスの規制とそれに続く分析は、年齢とともに維持プロセスを継続するか放棄するかというプログラムされた細胞の決定を表しています。 老化の調節に関与する細胞の生物学的プロセスに関する私たちの理解は、特に長寿治療や信号減少などの突然変異によって知らされてきました。 インスリン /IGF-1 と食事制限、これらの要因は老化の原因と反応の区別を決定する上で重要です – 細胞の生物学的活動の広い範囲に関与する下流のターゲットのセット. 以下では、これらの重要な細胞プロセスのいくつかを簡単に確認します。

老化を説明する理論は 2 つのグループに分けることができます。生物の劣化の制御されたプログラムに基づくものと、劣化が突然変異によるものであることを示唆するものです。 老化は多因子プロセスであると結論付けられています。 遺伝的要因が個人の最長寿命を決定し、環境要因が個人の真の寿命を左右します。 幼い頃から自然な生活リズムを確実に保つ必要があります。

人間の長寿を達成するには、どの細胞プログラムが老化の原因であるか、またその調節不全が老化と機能低下をどのように導くかを理解する必要があります。 多くの老化に関連する変性疾患では、タンパク質凝集などの疾患固有の近位の原因は、オートファジーやタンパク質恒常性などの老化や健康の調節に関与するプロセスの調節不全に起因します。 年齢だけでなく、そのような細胞プロセスの役割に対処する アルツハイマー と パーキンソン病 老化の根底にある生物学への貴重な洞察を提供するだけでなく、高度に高齢化した人口の生活の質を高め、病気のリスクを軽減するのに直接役立ちます.

ここでは、加齢時に細胞の健康を調節する重要なプロセスのいくつかと、これらの疾患の多くと加齢との関連性について見ていきます。 細胞の健康は、構造/組織を通じて核から始まり、細胞内のさまざまなポイントで制御されます 染色体、タンパク質の移動と品質管理、オルガネラのオートファジーリサイクル、細胞構造の維持、そして最終的には細胞外マトリックスの維持と細胞外シグナルのシグナル伝達を含む、転写調節と核輸出入。 各規制システムは、細胞の老化を制御する規制の複雑な相互作用につながる、他のすべてから情報を受け取ります。

2.1. 染色体とテロメアの調節

テロメアは、反復配列で各染色体を包み込み、各コピー サイクルでの短縮 (後期鎖複製の問題と酸化的損傷による) によって引き起こされる損傷から染色体を保護します。 寿命と短いテロメアが蓄積する速度と逆相関するテロメアの長さは、キンカチョウやマウスの寿命の予測因子であり、最も長く生きている生物は長いテロメアを持っています。 長いテロメアは、Caenorhabditis elegans のストレス耐性の増加と関連しており、人間のストレスの増加はテロメアの短縮につながり、テロメアの長さの調節が寿命を予測し、生命関連の要因の影響を受けることを示唆しています。 哺乳類の細胞培養は、ヘイフリック限界または再生老化として知られる 40 ～ 60 回の分裂の後、老化段階に入ります。 各複製でのテロメアの短縮は、細胞の老化につながります。 このテロメアの短縮は、自然免疫の障害など、加齢に伴う多くの表現型に関連しており、アルツハイマー病などのタンパク質疾患とさえ相関しています。

サーチュイン SIR3 および SIR4 は、Saccharomyces cerevisiae の核の寿命と組織化に関与し、老化した酵母の核小体の断片化を調節し、古い細胞の核小体へのテロメアの再配置と、細胞進行の調節不全を引き起こします。 核コンフォメーションは低下し、ヘテロクロマチンは老化したワームの周辺から解離しますが、これらのプロセスは、インスリン/インスリン様成長因子 1 (IGF-1) シグナル伝達の持続性で遅くなります. 長期 (IIS) 突然変異

2.2. 転写調節

転写調節は、長寿のために複数の遺伝子の活性化を調整する上で重要です。 寿命に影響を与える細胞プロセスのほとんどは、IIS や、ストレスの多い刺激や栄養素の利用可能性に応答して遺伝子発現の発現を調節するラパマイシン (TOR) 経路の標的など、高度に保存されたシグナル伝達経路を介して転写レベルで調節されています。 C. elegans における IIS 経路の調節には、主に転写因子 PQM-1 および DAF-16/FOXO が関与しており、相互に排他的な方法で核に作用し、それぞれ成長/発達またはストレス応答/平均余命を促進します。 . これらの経路の最終的なターゲットは、細胞の健康の調節に関与する遺伝子です。 熱ショック因子 HSF-1 は、細胞骨格の完全性、熱ストレス耐性、およびタンパク質の品質管理の調節に関与しており、そのすべてが C. elegans への影響に寄与しています。 転写因子 Nrf/SKN-1 は長寿とマトリックス調節を仲介します コラーゲン 細胞外。

2.3. 核コードの整理と翻訳

真核生物の核膜孔複合体 (NPC) は、最も複雑な分子構成要素の 1 つであり、核内外へのメッセージとタンパク質の送信において重要な役割を果たします。これは、腫瘍抑制を含む細胞の調節と健康の多くの側面にとって重要です。 mRNA は NPC を介して細胞質に送達され、細胞が老化するにつれて核輸送が減少し、細胞ストレスに対する応答が低下します。 長寿命の NPC タンパク質は、加齢に伴う損傷を受けやすくなります。 ヌクレオポリンの段階的な分解は、タンパク質とメッセージの漏出を通じて老化プロセスに寄与します。

核内の組織化も細胞の健康にとって重要です。 皮質ラミナの非公式な組織化、ゲノムの空間的組織化は、「早期老化」疾患を含むラミノパシーを引き起こします。 ラミノパシーによるゲノム不安定性 DNA 有害物質に敏感で、骨折、変位、異数性のリスクが高まります。 核ラミンの適切な調節は、健康な成体組織の維持に不可欠です。 ラミノパシーによる核構造の変化は、心筋症の患者や高齢者にも観察されています。

2.4. タンパク質翻訳

タンパク質の翻訳は、寿命の調節における重要な制御メカニズムです。 食事制限 (DR) TOR シグナル伝達を介して、ミミズやハエを含む多くの生物の寿命を延ばすために、栄養素の利用可能性が低下すると体液をダウンレギュレートします。

2.5。 プロテオスタシス

タンパク質の品質、またはタンパク質のバランスを維持することは、細胞の健康と寿命にとって非常に重要です。 プロテオスタシスは、損傷したタンパク質や折り畳まれたタンパク質を細胞領域から除去し、それらを新しく形成されたタンパク質に置き換えることにより、高品質のタンパク質供給を保証します。 分子シャペロンは、アミノ酸配列を正しい折り畳み状態に導き、誤って折り畳まれたタンパク質をより広い細胞タンパク質集団に入る前に再度折り畳みます。 タンパク質恒常性の破壊は、ストレスによって促進されるプロテオームを変化させ、C. elegans の組織老化を知らせますが、HSF-1 および DAF-16/FOXO 活性によって妨げられます。 IIS と FOXO は、真核生物の健康的な老化の重要な調節因子であり、酸化損傷に対する耐性を高め、カルボニル化タンパク質の蓄積を減らし、プロテオームの減少を遅らせます 。 小さな熱ショックタンパク質、スーパーオキシドジスムターゼおよびカタラーゼを含むシャペロンは、DAF-16/FOXO および HSF-1 によって長寿命の daf-2 変異体でアップレギュレートされます。 daf-2変異体の寿命には、タンパク質バランスの増加が必要です。 IIS が減少したヒト細胞ではタンパク質会合が減少し、マウスでは IGF-1 シグナル伝達が減少すると、タンパク質恒常性の調節不全の発症が遅延し、健康的な老化が促進されます。

を含む多くの加齢に伴う疾患 パーキンソン病、アルツハイマー病および 筋萎縮性側索硬化症、これは誤って折りたたまれ、組み立てられたタンパク質に関連しています。 構造上の欠陥により、タンパク質凝集体が生成され、肉眼で見えるプラークに拡大する可能性があり、組織の変性につながります。 したがって、タンパク質恒常性の適切な調節は、健康的な老化と強く相関しています。

細胞の健康は、多くの細胞生物学的プロセスによって調節されています。 保存された遺伝子調節経路は、細胞の健康を維持するために、異なる細胞老化プロセスを調整します。 細胞の健康は、多くの分子から細胞へのスケールおよび細胞のすべての空間的区分にわたって調節されているため、細胞の健康を調節するプロセスは相互に関連しています。タンパク質の質が悪いとオルガネラに欠陥が生じ、オルガネラに欠陥があると ROS が増加し、ROS が増加すると、さらに低いタンパク質品質。 これらの要因のそれぞれは、細胞レベルでの老化の調節に関与しており、最終的には生物全体の老化制御に影響を与えます. 細胞の健康を制御する調節プロセスを理解することは、老化プロセスのより良い理解につながり、老化に関連する変性疾患の治療と予防を改善できる可能性があります。 アルツハイマー病 パーキンソン病、がんなどの老化が不正確または不可能な老化の病気であり、老化プロセスを遅らせ、年齢とともに生活の質を改善します。

参考文献: ncbi.nlm.nih.gov、sciencedirect.com